关于《证候类中药新药临床研究一般考虑》意见稿

为贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)有关中药传承和创新的精神，推动主治为证候的中药新药的科学有序研发，我中心在“中医药行业科研专项”--《证候类中药新药疗效评价方法研究》的课题基础上，组织了国内有关权威专家讨论起草了《证候类中药新药临床研究一般考虑》，现公开征求意见，诚挚欢迎社会各界提出宝贵意见和建议，我中心将根据反馈意见和建议进一步修订完善。

您的反馈意见可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则《证候类中药新药临床研究一般考虑》，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可将您的意见发到中心联系人的邮箱。

征求意见截止日期：2018年7月13日

联系人：侯晨晨;赵志宏

电子邮箱：houchch@cde.org.cn;zhaozh@cde.org.cn

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

2018年6月28日

附件：

证候类中药新药临床研究一般考虑

(征求意见稿)

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

2018年06月25日

目 录

一、证候类中药新药处方来源及基本要求... 1

二、证候类中药新药的临床定位... 2

三、证候类中药新药证候的确定与诊断... 2

四、证候类中药新药研究的基本类型及设计... 2

(一)基本类型... 2

1.证病结合研究... 2

2.中医病证研究... 3

3.纯中医证候研究... 3

(二)设计考虑... 3

1.纳入标准... 3

2.排除标准... 3

3.试验设计... 4

五、疗程及随访... 4

六、有效性评价要点... 4

七、安全性评价要点... 5

八、试验质量控制与数据管理... 5

(一)信息采集... 6

(二)数据管理... 6

(三)研究人员... 6

九、说明书撰写原则... 7

十、参考文献... 7

为了更好地发扬中医药特色，继承传统，依据《药品注册管理办法》及《中药注册管理补充规定》中加强对“主治为中医证候的中药新药”临床研究的要求，特制定证候类中药新药临床研究一般考虑。

证候(简称证)是对疾病(泛指非健康)发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是临床诊断和治疗的依据。

证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂。

本一般考虑为证候类中药新药研究与评价提供参考，并将随着中医药界对证候相关问题研究的不断深入而作进一步的修订。

一、证候类中药新药处方来源及基本要求

证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药一致性的原则。申请临床试验应有充足的人用历史文献证明性材料，描述处方的来源、组方合理性分析、临床应用情况(包括提供临床实践完善处方的演变过程)、功能主治、用法用量等内容，如：源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明;源于医案中对比分析研究发现成熟有效处方的，应提供典型医案和系列医案;源于扎实的临床研究基础、有观察性研究证据成熟处方的，应提供观察性临床总结，该总结应明确适应证候、疗效特点、有效性和安全性信息;源于国家科技立项临床研究成果的，应提供临床实践部分的总结资料。

证候类中药新药立题时，应注意分析与已上市同类药物临床价值的差异，以明确是否具备临床优势。

二、证候类中药新药的临床定位

证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性一组疾病的主要临床症状、体征等。也可定位于通过证候的改善达到治疗症状、体征或疾病等的目的。

三、证候类中药新药证候的确定与诊断

证候的确定应源于临床实践，遵循中医药理论。

证候诊断标准应参照国家标准、行业标准、团体标准等制定。

证候诊断构成要素采用定性或半定量方式、主次症方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表。可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。

诊断标准应注明出处，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。

四、证候类中药新药研究的基本类型及设计

(一)基本类型

证候类中药新药临床研究可有多种模式。中医证统西医疾病的研究模式、中医学的病证结合研究模式或纯中医证候研究模式，并要求对所研究证候的动态变化规律以及研究涉及的西医疾病所处特定阶段有明确的界定。

1.证病结合研究

在明确所要干预证候的前提下，选择可以反映同一证候特点的3种以上的不同疾病来进行研究，突出以证候为中心的设计理念。疾病的选择应考虑不同疾病发生发展中某阶段证候出现时中医核心病机相近、证候要素相似。观察药物对证候疗效以及疾病的疗效。

2.中医病证研究

在符合某一中医疾病诊断标准的基础上，选取该病的某一常见证候进行研究，观察药物对该证候涉及的症状、体征以及相关指标的改善情况。

3.纯中医证候研究

选择符合某证候诊断标准的适应人群进行研究，观察药物对该证候涉及的症状、体征以及相关指标的改善情况。

(二)设计考虑

1.纳入标准

纳入标准的制定，应考虑到临床试验目的以及实施过程，包括应符合相关诊断标准的规定，入选前患者的相关病情、病程等的规定。试验设计者可根据试验的需要选择合理的纳入标准。另外，受试者自愿参加试验并签署知情同意书，应作为纳入标准之一。

2.排除标准

应排除影响证候诊断和证候疗效判断的其他因素，包括对诊断和预后有影响的症状;纳入西医疾病时应注意把握证候与西医治疗之间的关系;应纳入基础治疗和证候表现基本稳定的患者，对基础治疗处于调整期的患者不宜纳入试验;应特别注意从受试者安全的角度考虑加以排除：通过改善症状可能导致掩盖病情进展;某些人群服药后会发生严重后果的疾病;已有资料表明受试药物处方中含有可以加速疾病进程的成分。

3.试验设计

探索性研究可以根据试验目的采用多种试验设计。

确证性研究应遵循随机、对照、重复的原则，并采取盲法。原则上采用双盲。同时，应估算样本量。

应首选安慰剂对照。如果已有针对该证候的上市中成药，可选择其中具有临床治疗优势的中成药作对照，且该药获得公认。

应确保安慰剂在剂型、外观、气味、味道、质感等特征上与试验药物相似，或使临床研究参与者难以区别试验药与安慰剂。

采用阳性对照及剂型不一致的，应采用双盲双模拟设计。

采用加载设计时，注意基础治疗的一致性，其中包括规定允许基础用药的条件，允许用药的种类、使用的剂量、方法、时间等。

临床研究如果涉及到多个西医疾病，应考虑所涉及疾病的情况，采用分层随机，以保证组间基线具有可比，以免影响药物的疗效评价。

五、疗程及随访

应合理设置观测时点和疗程。

应根据研究目的的不同，决定随访的方式、时点、内容等。

六、有效性评价要点

证候类中药新药应依据研究目的，确定主要疗效指标、次要疗效指标。疗效指标选择如下：

1.应采用公认的中医证候评价标准。以改善目标症状或体征为目的者，应以目标症状或体征消失率/复常率，或临床控制率为疗效评价指标，也应注意做好观察目标症状或体征痊愈时间和/或起效时间的评价。

2.提倡引入患者报告的结局指标，将患者“自评”与医生“他评”相结合。

3.鼓励应用证候疗效客观应答指标进行评价。证候疗效的客观指标，包括现代医学中的理化指标、生物标志物等;基于科学原则开发中医证候疗效的评价工具;注意观察中医证候疗效的起效时间、缓解或消失时间。

4.重视证候疗效临床价值的评估，从生存质量或生活能力、适应能力改善等方面考虑，可采用公认具有普适性或特异性生存质量，或生活能力、适应能力量表等量表进行疗效评价。

5.反映疾病的主要结局指标或替代指标。

同时，中医疾病疗效、西医疾病疗效应参照国家标准、行业标准、团体标准、规划教材等制定。

七、安全性评价要点

应考虑受试者所涉及疾病的相关指标，如实验室检查指标等;应通过与安慰剂组或阳性药的比较，说明这些指标与受试药物的关系。应注意证候的变化情况，或涉及疾病的变化情况，及时评估可能存在的用药风险。

八、试验质量控制与数据管理

(一)信息采集

四诊信息采集是证候研究的必要手段，会对试验质量控制产生影响。采集应参照“中医四诊操作规范(中华中医药学会中医诊断分会)”制定。研究者据此制定“四诊信息采集标准操作规程(SOP)”并严格执行。临床试验前，应对各临床试验中心的研究者进行四诊信息采集规范化培训，并对各临床试验中心研究者的四诊采集作一致性评价。

四诊信息采集应遵循客观化原则。其采集工具可以是纸质版采集表，或基于计算机软件的采集系统。四诊信息采集表/系统，可以是普适性也可以是特异性，并以量化评定的形式呈现。鼓励引入经批准上市、较为成熟的四诊信息采集仪如舌诊仪、脉诊仪等配合使用，该仪器应具有实时显示、存储和复读功能，有利于临床试验数据可溯源。

(二)数据管理

应做好数据管理工作。数据应真实、可靠、可用。

应制定临床试验数据管理计划与报告、数据核查计划与报告、统计分析计划与报告等执行方案。

必要时，建立独立数据监察委员会。

鼓励应用电子数据采集技术，以适应证候类中药新药临床试验质量控制体系的发展。

(三)研究人员

主要研究者必须是具备中医专业或中西医结合专业的副高级技术职称及其以上的人员。研究者必须是具备中医专业或中西医结合专业的中级技术职称的人员。

九、说明书撰写原则

证候类中药新药的说明书【功能主治】内容应以中医术语表述。应参照《药品说明书和标签管理规定》和中药相关指导原则执行。

十、参考文献

[1] 寇冠军,唐健元.中医证候研究现状及证候中药研究关键[J].中药药理与临床,2017,33(04):213-214.

[2] 郭洁,董宇,唐健元.中药复方新药立题依据的临床问题探讨[J].中国中药杂志,2017,42(05):844-847.

[3] 高颖,吴圣贤,王少卿,王忠,王永炎.证候类中药新药临床试验的证候诊断路径思考[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(08):1010-1012.

[4] 李兵,王忠,张莹莹,等.中医证候分类研究常用方法与应用概述[J].中国中医基础医学杂志,2014,20(01):30-33+36.

[5] 李兵,王忠,张莹莹,等.基于文献的中医临床常见证型统计分析[J].中国中西医结合杂志,2014,34(08):1013-1016.

[6] 吴文斌,安娜,裴小静,等.基于“治未病”探讨证候类中药新药的临床研究[J].中药药理与临床,2017,33(03):209-211.

[7] 王少卿,高颖.从证病结合模式探讨证候类中药新药的临床研究方法[J].环球中医药,2014,7(09):724-726.

[8] 林芳冰,刘强,朱文浩,等.浅谈基于方证的证候类中药新药研发策略[J].环球中医药,2015,8(05):557-560.

[9] 商洪才,王保和,张伯礼.中药新药证候及疗效评价[J].中药新药与临床药理,2004(05):365-368.

[10] 安宇,王阶,李赵陵.中药新药临床疗效评价的现状与发展[J].中华中医药杂志,2015,30(01):9-11.

[11] 王少卿,高颖,吴圣贤.证候类中药新药临床评价方法的思考[J].世界中医药,2014,9(08):1093-1095.

[12] 申春悌,张磊,王忠,等.试论证候类中药新药临床试验四诊信息采集规范[J].中医杂志,2013,54(15):1265-1267.

[13] 王天芳,李灿东,朱文锋.中医四诊操作规范专家共识[J].中华中医药杂志,2018,33(01):185-192.

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