中药注射剂：再临“十字路口”

图为2016年媒体探访华南地区最大的心脑血管中药注射剂生产车间。近日，中药注射剂再起风波，国家将重启再评价工作。

事实上，中药注射剂是我国特有的药品品类，最早历史可以追溯到1941年，八路军129师制药所研制了柴胡注射剂，以防治流感。

“中药注射剂安全性再评价的方案已初步形成，近期可能会征求意见。但再评价将会是一个长期的过程，可能五年，也可能十年。”

曾被誉为“我国中药现代化发展里程碑”的中药注射剂走到了十字路口。

“国家对中药注射剂安全性再评价的方案已经初步形成，目前还在业内讨论，近期可能会征求意见，下一步将制定具体评价方法。”2017年10月9日，国家食品药品监督管理总局(CFDA)副局长吴浈在介绍药品审评审批改革、鼓励创新工作时透露。

次日，全国安全用药宣传月启动仪式上，中国药学会发布“十大公众用药误区”，其中让人无法忽视的一条便是“中药认识太片面，安全无毒不正确”。

在医药研究者看来，中药注射剂的出现严重颠覆了临床用药的基本原则：“能口服不注射，能肌注不静注”，加之普遍存在的原料工艺不过关、给药方式不合理、剂量大、浓度高、时间长等诸多问题，中药注射剂的不良反应高发成了不可避免的结果。“百分之八九十都没有做过符合现行法规要求的药理、临床、安全性评价研究。”北京一家知名投行医药分析师王奕(化名)说。

作为我国中药领域市场份额最大的剂型，也是中国医药行业的支柱品种，中药注射剂正在历经“生死劫”。

是安全隐患，还是救命药

“中药竟然出现了静脉制剂!但是静脉给药，西医没说过可以这样打，中医理论里也没说可以打。谁教我们这样注射呢?”2017年9月，一位中国工程院院士、医学专家在数百人参与的医药研发大会上演讲，质疑中药注射剂的合理性。

按照《中国药典》解释，中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的注射用制剂。

事实上，中药注射剂是我国特有的药品品类，最早历史可以追溯到1941年，八路军129师制药所研制了柴胡注射剂，以防治流感。到上世纪六七十年代，国家鼓励发展中医药，中药注射剂进入快速发展期，达一千多种。经过历次药政管理与标准提高后，不少品种已被淘汰。目前，经国家正式批准生产使用的中药注射剂有一百多种。

吴浈表示，在缺医少药的年代里，中药注射剂起到了很好作用，但大多数品种都获批于1985年之前，临床有效性数据、安全性数据严重不足。浙江省丽水市人民医院医生谢雅清等曾在2011年一篇论文中，调查分析了30份中药注射剂说明书，发现其中仅有4份具体描述了临床试验。

事实上，自2006年鱼腥草注射液事件(当时多名患者因使用鱼腥草注射液而出现严重不良反应甚至死亡)之后，一连串危及生命的不良反应事件，中药注射剂已经成为不可忽视的临床安全隐患。

“过去对于中药注射剂使用中暴露出来的问题没有办法进行系统监测，所以无法断言它是否安全。”华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心研究员陈昊说，全国药品不良反应监测网建成以后，中药注射剂成为重要监测对象，其不良反应/事件的发生比例高到了触目惊心的程度。

南方周末记者查询历年国家药品不良反应监测报告得知，2010年到2016年，中药注射剂连续占据中药不良反应/事件排行的首位，且报告数、严重报告占比也逐年上升。2012年监测网收到的所有严重不良反应报告中，排名前20位的中成药均为中药注射剂。

“若是现代的化学注射药品，有这样的不良事件发生率，早就退市了。”陈昊感叹。

最近十余年，质疑声音始终在业内延宕，但禁用的理由并不充足。

无论在中医还是西医看来，某些中药注射剂在临床确实有其独特价值。“诸如血必净注射液，临床适用于脓毒症，多用于ICU急救，而化学药品并无太好的解决方案，因此，该产品的使用范围多集中在高等级的二级和三级医院，其临床价值有着较为广泛的认可度。”王奕说，他曾持续跟踪调研我国中药注射剂产业。

“有些好的中药注射剂用对症的话，真是能救命的!”广东省中医院新药开发办公室主任陈更新举例，比如一些病人虚脱(休克)抢救时，用上参附注射液很快就能转危为安，还有丹参、清开灵、鱼腥草注射液，以及一些抗肿瘤的中药注射剂，只要用对症的都是很有效的。如果这些撇下不用，反而是患者的损失。在他看来，谈中药注射剂应该谈如何加强监管、未来如何发展，而不是一刀切直接枪毙。

中国中医科学院李连达院士等在论文中也指出，尽管这几年《国家药品不良反应监测年度报告》显示中药注射剂不良反应“例次数”都很高，但因为缺少用药人数，无法计算出各药的“不良反应发生率”，难以作为全面禁用中药注射剂的证据。

滥用的后果

中药注射剂的高不良反应率原因何在?各方争论不一。

中药注射剂的源头材料是中药材，因此对中药材的筛选、提取、纯化、浓缩等系列生产工艺研究和质量标准研究直接决定了中药注射剂的安全性与有效性。2009年，有研究者对当时12个厂家生产的双黄连注射剂进行了质量分析研究，结果发现：同一厂家不同批号产品的总固形物、绿原酸、黄芩苷、连翘苷含量不统一;不同厂家之间的主要控制物差异较大;固型物中非有效成分含量较多;较为明显的是绿原酸和连翘苷的含量差距较大。

“以前光是控制终端产品，但很多中药安全性是源头污染导致的，所以现在国家鼓励注射剂的企业自己建基地，把控药材质量。”国家中药现代化工程技术研究中心主任曹晖介绍。

但有一点，却是业界共识——中药注射剂的不良反应/事件数据，不只是中药注射剂本身的问题，还包括不规范使用和滥用的问题。据媒体报道，目前中药注射剂销售规模在800亿元左右，存在大量滥用。中医科班出身的陕西省山阳县卫生局副局长徐毓才认为，这些滥用放大了中药注射剂的风险，并将之推向深渊。

中国中药协会注射剂再评价研究课题组办公室主任李磊参加并主持过多个中药注射剂安全性评价。他认为，西医未能遵循中医的辨证施治、不科学的联合使用、大量的基层使用、老人儿童未能谨慎的使用造成的不良反应达到70%以上，这些才是中药注射剂不良反应事件频频发生的根本原因。

“因为监管部门不要求中药注射液像西药注射液一样必须使用不能暗示疗效的通用名称，导致中药注射液有大量的夸大和暗示疗效而误导患者的药名存在。比如经常被用在儿童身上的‘喜炎平’‘痰热清’等，光看名字就误以为可以平掉炎症、清掉痰液，其实，它们的疗效和安全性离患者的美好愿望有距离，但因为不是每一个患者都具备辨别的能力，大家又很容易望文生义，甚至包括一些医生，所以才会普遍滥用这类药品。”北京和睦家医院药剂师冀连梅说。

上海市某人民医院药学部的谭朝丹等曾通过医院信息系统，随机抽取2013年门诊、急诊中药注射剂处方24543张、住院中药注射剂病例519份，共包括21种中药注射剂，发现门诊、急诊处方中，超说明书使用率为27.32%，住院病例的为56.07%。

王奕向南方周末记者分析，中药注射剂的大量使用，一方面源于其自身的低成本和高利润的特征迎合了我国医药流通渠道的某些非理性需求，另一方面也得益于2012年“限抗令”出台后，诸多不受限制的清热解毒类中药注射剂开始取代化药抗生素的原有市场，迎来高增长。现在回头翻看当时的新闻报道和券商研报，颇能看到不少将“限抗令”视为中药注射剂所谓“爆炸性机会”的言论。

“一些医院的西医为了一己私利不加辨证，仅凭说明书就大量使用中药注射剂、中成药，已成为超范围执业的一大公害。”徐毓才公开撰文写道。

陈昊也谈道：“大多数中药注射剂的使用并不是中医，而是西医，这是不恰当的利益驱动导致的滥用。”

陈更新认可这一观点，在他看来，很多西医不了解中医的“辨证论治”，在使用过程中不对症，就很容易造成不良反应，这些不良反应不是正常的药物作用，而是使用不当造成的。“比如清开灵注射液，是从古方里提出来的，用于热度炽盛之时，而不是用于发热初期，病人刚开始感冒发烧就用清开灵，肯定不合适。西医一看清开灵是退热的，病人发烧就用了。”

辨证施药、禁止超功能主治用药、严禁混合配伍、对儿童谨慎用药……都早已在我国《中药注射剂临床使用基本原则》中做出规定。然而在实际使用中，这些规定却很少能被严格遵循——涉及合并用药的不良反应/事件报告占据了2015年前20种中药注射剂不良反应/事件报告的43.4%，儿童严重不良反应、死亡多次出现在中药注射剂被召回事件中。

高频的不良反应率使得不少医疗机构对中药注射剂异常警惕，许多三甲医院或者区域卫生系统已经开始不同程度地对中药注射剂进行限制。

“据我所知，北京协和医院和北京朝阳医院等几家公立三甲医院也基本上不使用中药注射液。究其原因在于，现代医学属于科学范畴，临床用药讲究用数据和循证证据说话，而此类药品成分复杂、疗效不确切、质量不可控导致发生严重不良反应几率大，想让受过现代医学培训的医务人员爱上它没那么容易。”冀连梅告诉南方周末记者，自己从来不使用这类药品，这类药品也从来没进过她所在医院的处方集和药品目录。

但在基层医疗机构，医生临床技术水平较低、医药设施不足，中医注射剂因其针对性不强、适用性较广的特性，被普遍滥用。同时，基层医疗机构抢救水平差，致使中药注射剂严重不良反应多发生在县级以下医院。

据2014年《国家药品不良反应监测年度报告》，基层医疗卫生机构(含卫生院、卫生所、个人诊所等) 报告中药注射剂的不良反应多于其他医院，以清开灵注射剂为例，超过三分之二的相关不良反应报告都来自基层。

再评价，需标准

2017年新版医保目录中，国家对39个中药注射剂做出了严格的报销使用范围限制，其中26个临床常用的大品种均仅限二级以上医疗机构使用，并做了重症、病种的限制，显示了国家对这一领域的高度关注和监管收紧。

事实上，早在2009年，原国家食品药品监督管理局就启动了全国“中药注射剂安全性再评价”的专项行动，并配套公布了技术原则和评价标准。

无论如何，CFDA都早已注意到了中药注射剂的风险，在2013年公布了参麦注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、喜炎平注射液等13个中药注射剂品种新标准，包括生产的药材、处方、工艺等方面，并进行日常抽检。甚至早在鱼腥草注射液事件之前，CFDA就曾发布过修改穿琥宁注射剂说明书的通知，并禁止了穿琥宁注射剂的儿童用药。中国中医科学院中医临床基础医学研究所常务副所长谢雁鸣还申请了“中药注射剂快速过敏皮试检测仪”专利，在临床中通过皮试方法来判定患者是否对中药注射剂过敏，起到预防不良反应的效果。

但这些年，系统性的评价始终未能开展，仅有部分国内中药注射剂大企业、大品种主动开展了相关安全性再评价研究工作。

参与设计多个中成药的临床安全性评价的中国中医科学院学术管理处副处长荆志伟曾表示，一些企业集中监测的过程真实性堪忧。据他们的实际督查结果来看，拼凑、照抄门诊记录等许多属于临床病例收集过程中的共性现象。

天津中医药大学循证医学中心郑文科等人还指出，“目前，中药注射剂上市后临床安全性评价研究水平参差不齐，过程质量难以保证，亟需形成一个成熟、详尽的技术规范。”

时隔八年，食药监总局再次启动中药注射剂再评价，仍是困难重重。吴浈在上述发布会上直言中药注射剂再评价“难度巨大，比普通制剂大得多”，其难点就在于需要研究出一个科学、合理的评价方法。

“会不会把好的、比较安全的没有评价出来，而安全性不行的却又放过了呢?”徐毓才问。

北京博纳西亚医药科技有限公司副总经理刘明霞长期从事中药注射剂安全性再评价工作，在她看来，由于中药注射剂的剂型特点，适应证多集中在急、重症，这就使需要在试验过程中实现随机、双盲、安慰剂对照等试验方法存在一定的操作难度，获得患者的知情认可也有一定的困难。因此这类中药注射剂在有效性再评价方案设计、适应证选择以及后续的开展中都遇到了不可逾越的困难和阻力。而即使是广泛开展的不良反应监测也遇到了一些阻力。

企业是中药注射剂安全性的责任主体，也应该担负药品安全主要责任。曹晖认为，食药监总局的这种监管思路，是跟国际接轨的，政府放权，以企业为主体，政府只做抽查，不合格就枪毙。

但这将会是一项任重道远的工程。吴浈透露，因为中药注射剂成分不像化学药品那么清晰，所以再评价的方法和化学药品注射剂有所区别，且需要更多时间，“设计是五到十年，可能五年，也可能十年”。

据李磊介绍，确保用药安全，特别是注射剂临床的有效性、剂型的先进性、质量的可控性是本次再评价的工作重点，更加深入与聚焦、产业扶优汰劣、政府提质优效是核心，60%以上的中药注射剂产品在再评价、再注册政策的强势推进下，退出市场不可避免。

陈昊认为，CFDA现在的做法是一面进行中药注射剂的使用分级与监测，一面敦促企业提升研究基础。但大量中药注射剂仍在投入使用，这对患者、临床都可能带来风险，因为绝大多数中药注射剂缺乏足够的安全、疗效和质量可控数据支持，从科学、审慎的角度讲，应该全面暂停、科学证据齐备以后，才能进行使用和推广。这也是中药注射剂安全事件频发之后，不少人所持的观点。

毕竟，一次性评价无法确保药品的终身安全。2017年9月，因安全问题被召回的中药注射液喜炎平，早在几年前就已做过安全性评价。

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