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1、关于违法添加问题。 (1)现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站的日期统计数，并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录，该记录详细记录了2015年12月18日至2016年12月2日期间生产三胶(阿胶、鹿角胶、龟甲胶)的投料添加情况，其中出现多个物料代号，如:驴皮A、B、C、D、P;鹿角A、B、C;回火胶、糖胶、老胶等。该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的(50-80%)的驴皮D胶。如龟甲胶(批号：1601061)原料为驴皮D+驴皮P，投料量3509.4kg，添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶(批号：1512081)580.6kg;鹿角胶(批号：1605061)原料为驴皮D(白边)，投料量2987.6kg，添加鹿角C(批号：1603291)225kg。 针对记录中的物料代号与添加问题，检查组对其生产负责人进行了询问，其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中 进行了不同程度的添加，以达到提高收率降低成本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的。其中驴皮A为质量好的驴皮;驴皮B为质量一般的驴皮;驴皮C为质量较差的驴皮;驴皮D，2015年前为杂皮(以牛皮为主的多种动物皮)，2015年采用驴皮，2016年为骆驼皮;驴皮P为用于调配的多种动物皮，有骆驼皮、驴皮和鹿皮;潮皮为吸水后较潮湿的皮;鹿A为鹿角;鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物;鹿C为鹿皮;回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶;配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶;胶末为放置后沉淀于下层的胶;杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料;大块阿胶为块型较大的阿胶，用于添加使用;炒白边为鹿角胶上层白色的泡沫。 (2)该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前，在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶(牛皮胶)作为助凝剂;2014年之后，因阿胶中增加牛皮源监督检测项目，为避免添加黄明胶对阿胶的影响，则改为添加阿胶，添加量在30-50%左右不等，其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后，添加量调整至5%;2016年3月之后改为添加骆驼皮胶(驴皮D)，添加量约为50-80%，其中添加量在50%左右的定义为高配，市场售价较高，其余均为低配，同时还存在以鹿皮(鹿C)替代鹿角投料情况。 企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/169867.html) 2、该公司2015年底之前珍黄胶囊生产所用黄芩浸膏粉的生产操作不符合法定工艺要求。 《中药成方制剂第八册》WS3-B-1575-93及《中国药典》(2010年版一部)珍黄丸/珍黄胶囊项下所附的“黄芩浸膏粉”制法中规定：黄芩药材分两次煎煮后，合并煎液，滤过，滤液加入明矾溶液进一步处理。但该公司2015年底之前珍黄胶囊工艺规程及实际操作对黄芩的煎煮液未采取有效过滤措施，即加入明矾溶液处理。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/168380.html) 3、涉嫌在万应胶囊药粉中非法添加盐酸小檗碱。企业规定万应胶囊中间产品——万应药粉含量测定以盐酸小檗碱计，不得少于1.20%。在其生产车间办公电脑“万应药粉.xls”文件中，显示有多项数据与实际生产记录和质量控制不符。如：一是表格中有多批次万应药粉的批次对换和复测情况，以“老药粉登记”为例，表格中标有130312、130313、130314、130315分别换130521、130522、130523、130525;混粉后批号130315含量复测为1.27%。二是在标有“范某某新打4批药粉批号”的表格备注项下，成品批号131202、131203、131204项下填有“含量调为1.3加840g整粒后看含量鉴别总混”“含量调为1.3加970g整粒后看含量鉴别后总混”“含量调为1.3加744g整粒后看含量鉴别后总混”等内容，而含量项下数据分别为0.91%、0.87%、0.97%。三是自130301批万应药粉开始，大多数批次“药粉含量”项下填有“**%”数据，药粉含量后填有“加**g”数据。根据【加入量g/混合药粉总量g+ 混粉测得含量%】公式计算，所得数值基本在1.30%左右。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/167179.html) 4、现场对留样样品沉香化气丸(批号：150301、150501、150901、160101、160901)、留样药材沉香(批号：150101、150301、160101)进行检验，批号150301、150501、150901、160101沉香化气丸均检出松香酸，涉嫌非法添加松香酸类物质。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/167180.html) 5、肌氨肽苷注射液未按批准的处方或工艺进行生产。 (一)该品种2008年处方工艺核查、2011年再注册时申报工艺为兔肌肉和兔心肌1:1投料，且该产品质量标准件中(标准号WS1-XG-028-2000)叙述为：“本品是由健康家兔肌肉和心肌提取的灭菌水溶液”。企业现行生产工艺规程及认证以来批生产记录(批号：20160301、20160401、20160501)显示企业以兔心肌投料，未使用兔肌肉。 (二)该企业2008年10月进行的病毒灭活效果实验报告显示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道尔顿超滤，而现行工艺病毒灭活使用8000道尔顿超滤。现行病毒灭活工艺未进行验证。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/164919.html) 6、擅自外购脑干渣和水解物投料生产脑肽胶囊。 该企业脑肽胶囊申报注册所用猪脑提取物的生产工艺为猪脑加水匀浆，搅拌下用盐酸调节pH值，加入胃蛋白酶，保温，上清液干燥备用。 经调查，该企业擅自从泸州瑞兴生物工程有限公司购入脑干渣代替猪脑提取物投料生产，该脑干渣是猪脑经提取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠之后的残渣，共购买1500kg脑干渣，其中200kg猪脑干渣粉碎后得细粉145.2kg，已用于脑肽胶囊成品的生产;1030kg猪脑干渣生产出猪脑提取物328.9kg，存放于注射液不合格品库;剩余的270kg猪脑干渣，也存放于注射液不合格品库。另从安徽科宝生物工程有限公司购入猪脑水解物675kg，该水解物的提取工艺为猪脑干经无水乙醇提取胆固醇后，干燥、粉碎，粉碎后也直接投料用于脑肽胶囊的生产。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/164456.html) 7、擅自改变生产工艺，编造批生产记录。 该企业阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等滴眼剂产品注册申报的生产工艺为非无菌生产工艺，最终产品须经流通蒸汽消毒灭菌。由于该企业滴眼剂包装材料不能使用流通蒸汽消毒，企业擅自将生产工艺变更为无菌生产工艺，不进行最终灭菌，也未按法律法规要求提出补充申请。为掩盖变更生产工艺的问题，企业编造阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等批生产记录生产流程卡和灭菌岗位记录的灭菌数量、灭菌开始时间、升温时间、灭菌时间、降温时间、灭菌结束时间、操作人、复核人等数据。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/163798.html) 8、涉嫌擅自改变生产工艺。2013年11月24日生产的硝酸毛果芸香碱滴眼液(10ml：0.1g，批号13110401)未按现行生产工艺规程规定的批量(3万支、5万支)生产，实际生产批量为9万支;企业滴眼剂生产由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的灭菌方式由环氧乙烷灭菌改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理;2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氧化钠、EDTA-2Na，目前尚未提出补充申请。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/163796.html) 9、未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过100目筛，然后再混合。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/155189.html) 10、擅自减少投料处方量，未按注册批准的处方生产穿王消炎胶囊。2015年1月至2016年4月期间，该企业擅自减少处方投料量生产穿王消炎胶囊，仅按照注册批准和生产工艺规程中规定穿心莲和了哥王药材处方量的70%进行投料。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/154141.html) 11、涉嫌使用假劣药材或偷工减料。现场抽取芦荟药材留样(批号151201)送石家庄市食品药品检验中心检验，薄层鉴别未检出芦荟苷。 现场抽取通窍耳聋丸三批留样产品(20130611、104141004、104150404)和两批在库成品(104150605、104150702)，依据探索性研究方法检验，存在以下问题： (1)使用用薄层色谱法进行芦荟苷鉴别试验，结果显示20130611和104141004两批产品相应的荧光斑点极浅; (2)使用HPLC检测黄芩苷含量，结果显示104141004批含量为0.04mg/g，其他4批产品含量在2.5-4.2mg/g之间，然而按完整处方量折算黄芩苷含量应约为21.7mg/g。3.使用HPLC检测龙胆苦苷含量，5批产品龙胆苦苷含量分别为0.07mg/g、0.04mg/g、0.17mg/g、0.77mg/g、0.17mg/g，然而探索性研究方法中的标准应不得少于0.42mg/g。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/150543.html) 12、擅自改变中间产品的灭菌工艺。 (1)在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录; (2)该企业与保定核力源辐照有限公司签订了辐照协议，质量条款无明确的辐照装载模式、时间、剂量等参数要求，也未建立完善的灭菌过程控制文件和灭菌记录; (3)该企业对龙胆粉末进行辐照灭菌，违反《中药辐照灭菌技术指导原则》(2015年第86号)的有关规定。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/150543.html) 13、涉嫌偷工减料。该企业提供的财务发票显示，相关药材的购入量与药材入库量、生产投料量相差较大。如2014年至2015年生产大败毒胶囊按处方计算应投料乳香1313.8公斤、蜈蚣653.45公斤、全蝎192.1公斤，而企业实际购买乳香447公斤、蜈蚣388公斤、全蝎136.2公斤。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/150542.html) 14、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/147304.html) 15、该企业涉嫌未按照注册申报的工艺生产矾藤痔注射液。检查矾藤痔注射液的批生产记录(批号:20150502)，发现该企业直接从中药饮片生产企业(云南鸿翔中药科技有限公司)外购白矾粉、赤石脂粉进行投料生产，生产工艺为煮沸、冷却、离心;而矾藤痔注射液的注册申报工艺为：白矾、赤石脂分别进行前处理，粉碎成细粉后进行投料生产，生产工艺为煮沸、静置24小时、过滤。该企业未能提供矾藤痔注射液工艺验证资料;矾藤痔注射液生产配液所用的浓配罐、稀配罐也未见设备确认资料。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/142781.html) 16、现场提取的精制冠心片留样，经检验发现产品中有明显的植物组织。现场从该企业留样室提取了批号为20130301、20140501、20140801、20140802的精制冠心片，按照青岛市食品药品检验研究院提供的分析方法进行检查，结果均检出植物组织。企业不能说明其产品中出现此植物组织的原因并提供相关证据，涉嫌使用药材粉末直接投料。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/140200.html) 17、现场检查时，企业检验人员抽取两批精制冠心片(批号：20150301、020150501)留样进行显微鉴别，经企业确认，均检出植物组织。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/140201.html) 18、现场抽样检验情况。现场在QC留样室抽取140801、150701两批精制冠心片，在企业实验室按照申请补充检验方法进行显微检查，两批样品均检出纤维、导管等植物组织，涉嫌违规加入药材原粉。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/140202.html) 19、精制冠心片产品工艺规程中药材回流提取用乙醇量为药材量的8倍，而批生产记录显示实际使用量为药材量的10倍，批记录和工艺规程不一致。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/140202.html) 20、该企业涉嫌未经批准擅自改变药品生产工艺。检查组在该公司的化验室对精制冠心片(批号20130601)进行显微鉴别，检出川芎、降香等植物组织，说明该企业在生产精制冠心片时涉嫌加入了川芎、降香等粉末。 《中国药典》2010年版规定，将降香提取后的水溶液与丹参、赤芍、红花、川芎提取浸膏合并，减压浓缩。该公司精制冠心片(批号20140601、20140905)未进行上述生产操作，而仅仅使用降香挥发油投入生产。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/140203.html) 21、该企业在未开展变更风险评估及相关验证研究、未按规定履行变更控制程序的情况下，改变奥拉西坦原料药精制工艺，并进行生产。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/139042.html) 22、武汉华龙生物制药有限公司未按药品标准规定生产小牛血去蛋白提取物注射液。根据批准的生产工艺，该企业应当使用新鲜小牛血或小牛血清为原料，经过醇沉、离心、浓缩后制成小牛血浓缩液，再经过超滤或透析、灌装等步骤制成小牛血去蛋白提取物注射液。但该企业直接外购在未经许可场地生产的小牛血浓缩液投料生产。 为逃避检查，该企业编造了自行生产小牛血浓缩液的相关记录，但与实际情况不符。小牛血浓缩液批记录显示的投料量总和超出反应罐的实际标示容积。每批投料量为1100升小牛血，变性反应需加入纯化水1100升，加95%乙醇4400升，上述物料的体积合计6600升，但该企业生化原料药车间的变性反应罐的标示容积仅为6300升。生化原料车间乙醇回收塔设备的使用记录显示，该企业于检查前一天对批号为1522051的小牛血浓缩液进行乙醇回收，如自行生产，需加入95%乙醇的数量为3600公斤，回收数量应在1800公斤左右，而现场仅有800公斤左右。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/121862.html) 23、擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀醇提取改为3%盐酸提取; (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/119542.html) 24、企业原料库存放的驴皮中掺有杂皮，涉嫌使用杂皮生产阿胶。对其生产的龟甲胶和鹿角胶进行抽验，经检验，产品中存在牛源和驴源成分，不符合规定。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/108561.html) 25、该企业生产冠心丹参胶囊时存在涉嫌未按处方投料、使用三七粉代替三七、丹参药材未经提取即投料以及药材供应商审计不全等违法违规行为 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/108222.html) 26、企业生产的冠心丹参胶囊涉嫌未按处方投料、未按工艺规程组织生产。 (链接：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1760/108221.html)
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